F-Modafinil+(CRL 40-941 + PRL 8-53) Special Force Pharm 30 cap.

Опис

F-Modafinil + (CRL 40-941 + PRL 8-53) точний механізм дії модафінілу не зрозумілий, хоча численні дослідження демонструють збільшення рівнів моноамінів, а саме: дофаміна в смугастому тілі і прилеглому ядрі, норадреналіну в гіпоталамусі і вентролатеральному преоптичному ядрі і серотоніну в мигдалевидному тілі і корі лобових долей. У той час як спільне призначення амфетаміну з антагоністами дофамінових рецепторів, як відомо, зменшує стимулюючий ефект амфетаміну, спільне призначення антагоністів дофамінових рецепторів і модафінілу не повністю зменшує ефект бадьорості, викликаний модафінілом. Модафініл активує глутаматергічний ланцюг, інгібуючи ГАМКергічну передачу нервового сигналу.

Вважається, що в механізм залучаються нейропептиди, звані орексини, також відомі як гіпокретини. Орексинові нейрони знайдені в гіпоталамусі, але знаходяться в багатьох частинах мозку, включаючи області, що регулюють пильнування. Активація цих нейронів збільшує вміст дофаміну і норадреналіну в цих областя, і збуджує гістамінергічні туберомаммілярні нейрони, що збільшують там рівень гістаміну. Було показано на щурах, що модафініл збільшує вивільнення гістаміну в мозку. Такий же механізм дії може мати місце у людей. Існує 2 типи рецепторів гіпокретинів, званих Hcrt1 і Hcrt2. Дослідження на тваринах з дефектною орексиновою системою показують ознаки і симптоми, схожі на нарколепсію, для лікування якої модафініл був схвалений FDA. Можливо, модафініл активує орексинові нейрони у лабораторних тварин, що, як передбачається, викликає посилення пильнування. Однак, дослідження на генетично модифікованих собаках без орексинових рецепторів показали, що модафініл зберігає посилення пильнування і у цих тварин; передбачається, що орексинова активація не потрібна для ефекту модафінілу. Додаткове дослідження на мишах без орексинових рецепторів показало не тільки посилення пильнування модафінілом, але і його більш ефективну дію у них, порівняно з мишами дикого типу.

Суттєва (але не повна) незалежність механізму дії модафінілу як від моноамінергічних систем, так і від орексинів, виявилася неясною і важкою в розумінні, порівняно з механізмами дії інших стимуляторів, таких як кокаїн. Посилення електротонічного сполучення за рахунок розширення ефективності прямих щілинних контактів між нейронами припущено в декількох дослідженнях. Більшість нейронів розділено синапсами, і комунікації між клітинами виконуються через викид і дифузію нейромедіаторів. Однак, деякі нейрони з'єднані безпосередньо один з іншим за допомогою щілинних контактів. Запропоновано, що модафініл впливає на ефективність цього зв'язку. Urbano та інші визначили, що модафініл збільшує активність цього механізму в таламокортикальній петлі, критично важливій для організації сенсорного введення і модуляції загальної активності мозку. Спільне призначення модафінілу і блокатора щілинних контактів мефлохіна усувало цей ефект, що добре підтверджує, що механізм дії модафінілу можна пояснити поліпшенням електричного сполучення. Наступні дослідження цієї ж групи виявили здатність інгібітора кальмодулінової кінази II (CaMKII), KN-93 усувати модафінілове посилення електротонічного сполучення. Це призводить до висновку, що модафініловий ефект частково забезпечується за рахунок CaMKII-залежного екзоцитозу щілинних контактів між ГАМКергічними інтернейронами і, можливо, навіть глутаматергічними пірамідними клітинами. Додатково, Garcia-Rill та інші відкрили, що модафініл має про-електротонічний ефект у специфічних популяціях нейронів з двох місць ретикулярної активаційної системи. Ці місця (підблакитне ядро і ножкомостове ядро), як передбачається, посилюють збудження через холінергічні входи таламусу.

Розглядаючи більш близько електротонічне сполучення, щілинні контакти дозволяють пряму дифузію через пов'язані клітини і, в результаті, велика резистентність до індукції потенціалу дії після збуджуючого пост-синаптичного потенціалу має дифундувати через велику область мембрани. Це означає, що потенціал дії зростає у сполучених популяціях клітин і з усієї популяції клітин він спрацьовує, як правило, синхронно. Це посилення електротонічного з'єднання призводить до зниження тонічної активності сполучених клітин з ритмічним посиленням. З даними узгоджується причетність кахетоламінергічних механізмів, модафініл збільшує фазову активність в блакитній плямі (джерелі норепінефріну для ЦНС) з пониженням тонічної активності по відношенню до взаємозв'язку з префронтальною корою. Це передбачає посилення ставлення сигнал/шум у ланцюгах, що з'єднують два регіони. Більше нейрональне сполучення теоретично може розширювати гамма-діапазон ритмів, потенційне пояснення ноотропного ефекту модафінілу. Сприятливий ефект модафінілу на пам'ять і моторні мережі передбачається підвищенням гамма-діапазону.

Прямий зв 'язок між електротонічним сполученням і пильнуванням був запропонований Беком та ін., який показав, що контроль модафінілового збільшення, специфічного по збудженню Р13, викликало потенціал залежним від щілинних контактів способом. Пов'язування безрезультатності ефекту моноамінової системи, збільшення електротонічного сполучення з припущенням про зниження активності певних популяцій ГАМКекргічних нейронів, чия нормальна функція полягає в зниженні вивільнення нейромедіаторів в інших клітинах. Для прикладу, вивільнення дофаміну в прилеглому ядрі демонстровано як результат зниження ГАМКекргічного тонусу. Таким чином, модафініл має унікальний стимуляційний профіль взаємодії з моноаміновою системою, це цілком може бути вторинною подією нижче за течією ефекту, специфічного з електротонічно пов'язаних популяцій ГАМКергічних інтернейронів. Це схоже на те, що точна фармакологія модафінілу буде полягати у функції взаємодій прямого ефекту електротонічного сполучення і різних рецепторно-обумовлених подій. Таким образом, модафинил имеет уникальный стимуляционный профиль взаимодействия с моноаминовой системой, это вполне может быть вторичным событием ниже по течению эффекта, специфичного по электротонически сопряжённых популяций ГАМКергических интернейронов. Это похоже на то, что точная фармакология модафинила будет состоять в функции взаимодействий прямого эффекта электротонического сопряжения и разных рецепторно-обсусловленных событий.

Нещодавно модафініл був проскринований на великій панелі рецепторів і транспортерів у спробах пояснити його фармакологію. З цих випробувань було знайдено значну дію тільки на дофаміновий транспортер (DAT) - інгібування зворотного захоплення дофаміну з IC50 рівнем в 4 мкМоль. Власне, виконання рухової активності та підвищення концентрації позаклітинного дофаміну схожі за способом на інгібітор зворотного захоплення дофаміну (DRI) ваноксерин, що також блокує метамфетамін - індуційоване звільнення дофаміну. Як результат, здається, що модафініл впливає як слабкий DRI, хоча не виключено, що інші механізми можуть грати роль. На його рахунку дія як DRI і відсутність потенціалу залежності, модафініл був запропонований як терапія для метамфетамінової залежності авторами цієї роботи.^[